非复发继发性进行性多发性硬化新药Tolebrutinib在美接受优先审查

赛诺菲(Sanofi)于2025年3月25日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)正在优先审查Tolebrutinib的监管申请，以治疗非复发继发性进行性多发性硬化(nrSPMS)并减缓成人患者独立于复发活动的残疾累积。FDA决定的目标行动日期定为2025年9月28日。据报道称，该药物也正在接受欧盟的审查。

多发性硬化症(MS)是一种慢性、免疫介导的神经退行性疾病，随着时间的推移，可能会导致不可逆残疾的累积。患有nrSPMS是指MS患者已经停止复发，但残疾继续积累，表现为疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等症状。
迄今为止，目前批准的药物的主要目标是外周B细胞和T细胞，而中枢神经系统内的先天免疫被认为是导致残疾积累的原因，但在很大程度上仍未得到解决。目前批准或正在测试的针对MS的后期药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接作用于中枢神经系统以产生临床益处。

Tolebrutinib是一种研究型、口服的、脑渗透性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，专门针对闷烧性神经炎症（MS残疾进展的关键驱动因素）而设计。与目前批准的主要针对外周炎症的MS疗法不同，Tolebrutinib独特地穿过血脑屏障以达到治疗性脑脊液浓度，使其能够调节中枢神经系统内的B淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。这种机制被认为是通过靶向导致神经变性和残疾累积的炎症过程来解决进行性MS的潜在病理学。

如果获得批准，Tolebrutinib将成为第一个也是唯一一个同时治疗非复发继发性进行性多发性硬化和独立于复发活动的缓慢残疾累积的脑渗透BTK抑制剂。此外，该药物也有可能成为针对闷烧性神经炎症的首个疗法，闷烧性神经炎症是多发性硬化症残疾累积的关键驱动因素。

该药物的监管提交基于nrSPMS的3期HERCULES研究(NCT04411641)和复发型MS的2项3期研究(GEMINI 1 [NCT04410978]和GEMINI 2 [NCT04410991])的结果。
HERCULES是一项双盲、随机研究，包括1131名nrSPMS患者，他们以2:1的比例被随机分配到每日服用Tolebrutinib或匹配的安慰剂组，持续长达48个月。这些受试者扩展残疾状态量表(EDSS)评分在3.0到6.5之间，至少24个月内没有临床复发，并且在筛选前12个月内有残疾进展的记录证据。
主要终点是6个月确认的疾病进展，定义为当起始评分小于或等于5.0时，比起始EDSS评分增加至少1.0分，或当起始EDSS评分小于5.0时，比起始EDSS评分增加至少0.5分。
在该研究中，与安慰剂相比，Tolebrutinib治疗导致6个月确诊残疾进展(CDP)的发生时间(主要终点)延迟31%(HR，0.69；95% CI，0.55-0.88；P = .0026)。在次要终点方面，与安慰剂组的5%相比，接受Tolebrutinib治疗的患者中证实残疾改善的患者数量增加了近2倍，即10%(HR，1.88；95% CI，1.10-3.21；P = .021)。

GEMINI 1和GEMINI 2是双盲随机3期临床研究，旨在评估Tolebrutinib与特立氟胺在复发型MS患者中的疗效和安全性。两项研究中的参与者均按1:1的比例随机分配接受每日Tolebrutinib和安慰剂治疗或14毫克特立氟胺和安慰剂治疗。两项研究的主要终点是最长约36个月的年复发率(ARR)，定义为确定的判定方案定义的复发数。
在GEMINI试验中，Tolebrutinib在降低复发型MS患者复发率方面的表现并不优于特立氟胺，因此未能达到研究的主要终点。不过，使用Tolebrutinib后，六个月内确认的残疾恶化风险降低了29%。

此外，该药物仍在开发中，用于治疗原发性进展型MS患者，预计3期PERSEUS试验(NCT04458051)的研究结果将于今年第二季度公布。